În jurul anului 1534 s-a căsătorit cu o tânără considerată “de rang înalt”, frumoasă si deosebit de inteligentă. Au avut un fiu şi o fiică. Nostradamus a fost extrem de fericit în această perioadă, clientelea sa îl făcea bogat şi celebru, iar el adora să-şi întreţină vivacitatea spriritului în întreceri intelectuale cu filozoful Scaliger. Dar fericirea a fost de scurtă durată. Ciuma ajunsese şi la Agen. Printr-o cumplită ironie a sorţii, Nostradamus, care vindecase sute de oameni de teribila boală, a fost neputincios când aceasta i-au lovit soţia şi cei doi copii. Au murit toţi trei. A fost copleşit de durere. Când în sfârşit a putut să-şi reia munca, a aflat că pacienţii săi nu mai aveau încredere în el. Raţionamentul lor era următorul: dacă n-a putut să-şi salveze propria familie, cum puteau aştepta ei ajutor din partea lui? Pe Nostradamus îl cuprinsese teama. Începuse să se certe cu bunul lui prieten, Scaliger, apoi şi cu alţi prieteni. A primit o altă lovitură cand familia soţiei sale încearcă să-i intenteze proces prin care să-l oblige pe Nostradamus să restituie zestrea. Apoi, în 1538, o remarcă făcută la întâmplare cu câţiva ani în urmă se întoarse impotriva lui. Văzând un bărbat turnând în bronz o statuie a Fecioarei Maria îi spusese că fabrica demoni. Această remarcă a fost raportată autorităţilor şi Nostradamus se văzu acuzat de erezie. A încercat să se justifice spunţnd că se referise doar la lipsurile estetice ale statuii. Aceasta apărare a fost insuficientă. Inchizitorii l-au anunţat că trebuia să se prezinte la Toulouse. Acuzatul ştia ce îl astepta acolo. Un proces, apoi scaunul de tortură sau rugul. Fugi deci în direcţie opusă şi timp de şase ani străbătu drumurile ocolind oraşele şi autorităţile religioase.
Nu se ştie mare lucru despre ce a făcut Nostradamus în timpul acestor şase ani. A vizitat Italia oprindu-se mai întâi la Lorena, apoi continuându-şi drumul până la Veneţia şi mai departe, până în Sicilia. A vizitat mulţi spiţeri pentru a nota ce gen de medicamente prescriau împotriva ciumei şi îşi petrecea câtva timp cu traducerea în franceză a unei cărţi greceşti. Se afla în Italia când a avut, probabil, prima sa revelaţie asupra viitorului. A văzut un tânăr călugar într-un grup de fraţi franciscani. Îi salută pe toţi aceşti sfinţi bărbaţi, dar când îl zări pe călugărul cu ochi negri, Felice Peretti din satul Ancone, Nostradamus căzu dintr-o dată în genunchi. Când un călugăr l-a întrebat pentru ce acest omagiu, Nostradamus a răspuns “Trebuie să îngenunchez în faţa preasfinţiei sale”. Acest salut era rezervat papei. Ceilalţi călugări se întoarseră dispreţuitori. Şi totuşi, tânărul călugăr deveni Cardinal de Montalto şi în 1585 Sfintia Sa Papa Pius V, la douăzeci de ani după moartea lui Nostradamus.
